Comparaciones indirectas ajustadas de talazoparib más enzalutamida versus olaparib más abiraterona y prednisolona para el tratamiento de primera línea en pacientes con mutaciones mCRPC y HRR/BRCAm

(UroToday.com) La reunión anual de 2024 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO), celebrada en Chicago, IL, del 31 de mayo al 4 de junio, incluyó una sesión de carteles: Cáncer genitourinario: próstata, testículo y pene. La Dra. Alison Thompson presentó una comparación indirecta (MAIC) modificada y emparejada de talazoparib más enzalutamida (TALA+ENZA) versus olaparib más abiraterona y prednisona/prednisolona (OLAP+AAP) para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. (mCRPC) y mutaciones de reparación por recombinación homóloga (HRRm)/BRCAm.

Los inhibidores de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARPi) explotan el concepto de letalidad sintética al atacar células deficientes en la reparación por recombinación homóloga (HRR), especialmente aquellas que albergan mutaciones en genes como BRCA1 y BRCA2. Al inhibir PARP, la capacidad de las células para reparar el daño del ADN se ve comprometida, lo que provoca inestabilidad genómica y, en última instancia, muerte celular, lo que demuestra eficacia terapéutica en pacientes con cáncer de próstata con alteraciones de la vía HRR.¹

PARPi en combinación con terapia hormonal neoadyuvante (NHT) ha demostrado beneficios para el tratamiento de primera línea del mCRPC. Ensayos clínicos, como TALAPRO-2² (NCT03395197) y propulsar³ (NCT03732820), eficacia de PARPi + NHT, en todos los interesados, pero particularmente en pacientes con mutaciones HRRm y BRCAm.

Hasta la fecha, no existen estudios aleatorizados directos que comparen combinaciones de PARPi + NHT en el contexto de primera línea de mCRPC y se desconoce su eficacia relativa. Los investigadores utilizaron una comparación indirecta modificada (MAIC) no probada, que proporciona una forma de volver a ponderar a los pacientes, lo que potencialmente explica las diferencias entre los estudios. Hicieron comparaciones en estas subpoblaciones (HRRm y BRCAm) de supervivencia libre de progresión radiológica (rPFS) basadas en una revisión central independiente ciega (BICR) y supervivencia general (SG) entre TALA + ENZA (TALAPRO-2) y OLAP + AAP (PROpel ). ).

Utilizaron datos de pacientes individuales de TALAPRO-2 Cohorte 2 con una fecha límite de datos del 10 de marzo de 2022 (rPFS/OS) y publicaron datos a nivel de resumen de PROpel con fechas límite de datos del 30 de julio de 2021 (rPFS ) y 12 de octubre de 2022 (SO).

Para garantizar la coherencia entre los dos ensayos, los pacientes de TALAPRO-2 con una HRRm/BRCAm identificada (ya sea concurrente o independiente) que no fueron evaluados en PROpel fueron excluidos del conjunto de datos para cada análisis. Además, para lograr una mejor correspondencia entre las poblaciones, los pacientes de TALAPRO-2 se emparejaron según los criterios de elegibilidad de PROpel y sus características se ajustaron para tener en cuenta factores pronósticos clave identificados en la literatura y la experiencia clínica. Estos factores incluyeron quimioterapia previa con taxanos en el cáncer de próstata sensible a la castración (CSPC), presencia de metástasis visceral u ósea únicamente, puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), antígeno prostático específico (PSA), puntuación de Gleason, niveles de BRCA1 y BRCA2. Condición de mutación. Utilizaron el tamaño de muestra efectivo (ESS) y la diferencia de medias estandarizada (SMD) para mostrar el grado de superposición y las diferencias de población, respectivamente, entre los grupos modificados TALA+ENZA y OLAP+AAP.

Después de excluir a los pacientes con mutaciones genéticas específicas no evaluadas en PROpel y aquellos que habían recibido terapia hormonal neoadyuvante previa en CSPC, quedaban 157 y 64 pacientes en el grupo de TALA+ENZA para HRRm y BRCAm, respectivamente. Después de la reponderación, el ESS resultante se redujo en un 14%.

Con MAIC no probado, el análisis preliminar de rPFS mostró mejores resultados con TALA+ENZA en comparación con OLAP+AAP (HR). [95% CI]: 0,668 [0.429, 1.041]; p = 0,074) en número de HRRm. Sin embargo, esto no fue estadísticamente significativo y el ajuste de sensibilidad y el análisis exploratorio de pacientes con una mutación BRCA1/2 fueron consistentes con el análisis primario.

Asimismo, el análisis MAIC de OS mostró resultados numéricamente mejores con TALA+ENZA versus OLAP+AAP (HR). [95% CI]: 0,663 [0.406, 1.082]; p = 0,100) en el grupo de frecuencia cardíaca, pero esto no fue significativo y nuevamente la sensibilidad y el análisis exploratorio ajustado para los pacientes con BRCA1/2 fueron consistentes.

En el grupo BRCAm, los análisis de rPFS y OS no mostraron diferencias significativas entre TALA + ENZA en comparación con OLAP + AAP (HR 0,824, p = 0,658 para rPFS) y (HR 1,014, p = 0,977 para OS). Los análisis exploratorios y los análisis de sensibilidad fueron consistentes con los hallazgos primarios en la población BRCAm. Las curvas de rPFS y OS se muestran en los gráficos siguientes.

El Dr. Thompson reconoció que el diseño de este estudio no está exento de limitaciones. Algunas de estas limitaciones incluyen el hecho de que, aunque se ajustan las diferencias iniciales entre los ensayos, estos niveles promedio de interacciones implican comparaciones entre grupos de tratamiento no aleatorios, que pueden estar sesgados por posibles factores de confusión residuales o no observados. Además, los resultados relativos también pueden verse afectados por diferencias en la duración del seguimiento del estudio, incluida la madurez de los datos. Finalmente, no fue posible realizar ajustes para todos los factores identificados entre PROpel y TALAPRO-2.

La Dra. Thompson concluyó su presentación con los siguientes mensajes clave:

• Los análisis de comparación indirecta ajustados por coincidencia de TALAPRO-2 y PROpel muestran resultados numéricamente positivos para TALA+ENZA en comparación con OLAP+AAP (aunque no estadísticamente significativos).
• Este estudio debe interpretarse dentro de sus limitaciones, incluida la incapacidad de ajustar todas las características y sesgos potenciales debido a diferencias no observadas en los ensayos.

Presentado por: Alison Thompson, MD, PharmD, directora médica senior/líder del programa clínico global, Pfizer, Nueva York, NY.

Escrito por: Julian Chavarriaga, MD – Miembro clínico de la Sociedad de Oncología Urológica (SUO) de la Universidad de Toronto, @chavarriagaj en Twitter durante la Reunión Anual de 2024 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) celebrada en Chicago, IL, el 31 de mayo^calle y el 4 de junio^y.

Referencias:

1. Mathieu J, De Bono JS, Faizazi K, Saad F, Shor N, Sandhu S, Chi KN, Agarwal N, Olmos D, Thierry-Vuillemin A, Ozgoroglu M, Mehra N, Matsubara N, Young-Jung J, Padua C, Korbenfeld E, Kang J, Marshall H, Lai Z, Barnicle A, Poehlein C, Lukashchuk N, Hussain M. Olaparib para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y modificaciones en BRCA1 Guau BRCA2 En el ensayo PROfound. J Clin Oncol. 10 de febrero de 2024; 42 (5): 571-583. doi: 10.1200/JCO.23.00339. Publicación electrónica 2023, 14 de noviembre. PMID: 37963304.
2. Agarwal N, Azad AA, Karlis G, Fei AP, Matsubara N, Heinrich D, Szczylek C, De Giorgi U, Young-Jung J, Fung BCC, Fogg E, Jones RJ, Shor ND, Donschi C, Szchapitz S, Oldenburg G , lin Lanceta. 22 de julio de 2023; 402 (10398): 291-303. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01055-3. Publicación electrónica 2023 4 de junio. Error tipográfico: Lancet. 22 de julio de 2023; 402 (10398): 290. PMID: 37285865.
3. Saad F, Clark NW, Oya M, Shor N, Procopio G, Geddes GD, Arslan C, Mehra N, Parness F, Brown E, Schlormann F, Jung JY, Sugimoto M, Sartore O, Liu YZ, Bohlen C, Parker. L, del Rosario PM, Armstrong AJ. Olaparib más abiraterona versus placebo más abiraterona en el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (PROpel): resultados finales de supervivencia general preespecificados de un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego Lancet Oncol. 2023 octubre;24(10):1094-1108. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00382-0. Publicación electrónica de 2023, 12 de septiembre. Error tipográfico en: Lancet Oncol. Mayo de 2024;25(5):e180. PMID: 37714168.