El labio leporino y el paladar hendido es una de las anomalías congénitas más comunes. Sus causas son principalmente genéticas. Sin embargo, todavía se desconoce en gran medida exactamente qué genes están afectados. Un nuevo estudio internacional dirigido por la Universidad de Bonn está proporcionando nuevos conocimientos. Los resultados se publican en la revista Genética y genómica humana, pero ya está disponible en línea.
Los investigadores del Instituto de Genética Humana del Hospital Universitario de Bonn combinaron varias fuentes de datos en su trabajo. En el curso de su investigación, descubrieron cinco nuevas regiones en el genoma humano en las que las diferencias en las secuencias de ADN están asociadas con un mayor riesgo de malformaciones. Actualmente se conocen un total de 45 zonas peligrosas de este tipo. Para algunos de ellos, los investigadores también pudieron mostrar qué genes se vieron afectados por estos cambios. «Nuestros resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre el desarrollo de la enfermedad, pero también sobre el desarrollo facial en el desarrollo fetal temprano en su conjunto», explica la Dra. Kirsten Ludwig.
Ludwig dirige el pequeño grupo de investigación Emmy Noether en el Instituto de Genética Humana del Hospital Universitario de Bonn, que se centra en las causas genéticas del labio leporino y el paladar hendido. Se estima que la contribución promedio de los genes a esta malformación recurrente es de más del 90 por ciento. «La contribución genética es compleja», dice Ludwig. Esto significa que no hay solo un gen, sino todo un grupo de genes que contribuyen a la malformación.
Datos combinados de estudios genómicos publicados anteriormente
El esquema de cada humano se almacena en su ADN, una especie de léxico gigante con alrededor de tres mil millones de letras. Las personas son diferentes y el contenido de su léxico de ADN varía en consecuencia. Sin embargo, para las personas con labio leporino y paladar hendido, los conductos involucrados en la enfermedad deben ser al menos similares. La ciencia utiliza esta suposición básica: al comparar el ADN de miles de individuos afectados en varios millones de loci, los investigadores pueden identificar regiones genéticas que conducen a mayores riesgos de enfermedad.
En los últimos años se ha publicado una serie completa de «estudios de asociación de todo el genoma» (GWAS). «Ahora hemos combinado datos de un GWAS publicado anteriormente», explica la Dra. Julia Wilsenbach, investigadora postdoctoral en el grupo de Ludwig que dirigió el estudio ahora publicado. Esto permite encontrar incluso aquellos cambios en el ADN que aumentan ligeramente el riesgo de malformación y, por lo tanto, se ignoran en los estudios individuales. «De esta manera, identificamos cinco áreas de riesgo previamente desconocidas», dice Wilsenbach.
Sin embargo, esto no contribuye automáticamente a una mejor comprensión de la enfermedad: solo alrededor del 2 por ciento del ADN contiene realmente información genética en el sentido de instrucciones directas para construir proteínas. La ciencia apenas comienza a comprender el propósito del 98 por ciento restante. «Las 45 zonas de peligro que conocemos hoy se encuentran todas dentro de ese 98 por ciento, que también llamamos regiones sin codificación», explica Wilsenbach.
Ahora se sabe que una parte del ADN no codificante sirve para regular la actividad de los genes. Algunas de estas regiones de ADN aseguran, por ejemplo, que un gen en particular se lea con frecuencia o en ciertos tejidos. Por lo tanto, estas regiones reguladoras también se denominan potenciadores. Sin embargo, otros actúan como silenciadores, desactivando ciertos genes.
Las mutaciones afectan los elementos reguladores del ADN
En cada célula, solo ciertos genes están activos en un momento determinado del desarrollo. En otras palabras, existe un tipo de célula y un patrón de actividad genética de duración determinada, y los silenciadores y potenciadores son en parte responsables de esto. «Ahora se sabe que ciertas secuencias reguladoras de ADN actúan como silenciadores o potenciadores durante el desarrollo facial temprano del feto», dice Ludwig. «Pudimos demostrar a partir de algunos de los cambios genéticos de los datos de GWAS que afectan estas secuencias reguladoras y, por lo tanto, también muestran qué genes aumentan o disminuyen en actividad como resultado».
Se supone que cada una de las 45 zonas de peligro conocidas en la actualidad cambia el efecto de un potenciador o silenciador. De esta manera, interrumpen el patrón de actividad finamente equilibrado de los genes que desempeñan un papel en el desarrollo facial sin errores. Es este trastorno, junto con factores adicionales, lo que aumenta el riesgo de que una persona desarrolle labio leporino y paladar hendido.
Instituciones participantes y financiación:
Además del Hospital Universitario Boone, el estudio incluyó las universidades de Manchester, Colonia, Pittsburgh y Connecticut, así como la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, la Universidad Emory en Atlanta y la Universidad de Cantabria. Fue financiado por la Fundación de Investigación Alemana (DFG, LU 1944-3 / 1).
Fuente:
Referencia de la revista:
Wilsenbach, c. et al. (2021) Los enfoques integradores generan conocimientos sobre la estructura del labio leporino no sindrómico con o sin paladar hendido. Genética y genómica humana. doi.org/10.1016/j.xhgg.2021.100038.