El modelo de dinámica del SARS-CoV-2 revela la oportunidad de prevenir la transmisión de COVID-19

Los científicos han simulado la transición de la estructura de la proteína SARS-CoV-2 desde el momento del reconocimiento de la célula huésped hasta el momento de su entrada, según un estudio publicado hoy en eLife.

La investigación muestra que la estructura habilitada por moléculas de azúcar En el pico, la proteína podría ser esencial para la entrada celular y la interrupción de esta estructura podría ser una estrategia para detener la transmisión del virus.

Un aspecto esencial del ciclo de vida del SARS-CoV-2 es su capacidad para unirse a las células huésped y transferir su material genético. Lo logra a través de su proteína espinosa, que consta de tres componentes separados: el haz transmembrana que ancla el pico al virus y dos subunidades S (S1 y S2) en el exterior del virus. para infectar un célula humana, la subunidad S1 se une a una molécula que se encuentra en la superficie de las células humanas llamada ACE2, y la subunidad S2 separa y fusiona las membranas de las células humanas y virales. Aunque se conoce este proceso, aún no se ha descubierto el orden exacto en el que ocurre. Sin embargo, comprender los movimientos a escala de microsegundos y a nivel atómico de estas estructuras proteicas podría revelar posibles objetivos para el tratamiento con COVID-19.

El equipo del estudio explica que «la mayoría de las terapias y vacunas actuales contra el SARS-CoV-2 se han centrado en el paso de reconocimiento ACE2 de la invasión del virus, pero una estrategia alternativa es apuntar al cambio estructural que permite que el virus se integre con la célula huésped humana». -Autor José N. Onuchic, Harry C & Olga K Wiess Profesor de Física en Rice University, Houston, EE. UU., Y codirector del Centro de Biofísica Teórica. «Pero verificar experimentalmente estas estructuras transitorias es muy difícil, por lo que utilizamos simulaciones por computadora que están lo suficientemente simplificadas como para investigar este gran sistema pero que conservan suficiente detalle físico para capturar la dinámica de la subunidad S2 a medida que pasa de la pre-fusión a la post-fusión. formas «.

El equipo estaba particularmente interesado en el papel de las moléculas de azúcar en la proteína de pico, llamadas glicanos. Para averiguar si el número, el tipo y la posición de los glucanos juegan un papel en la etapa de fusión de la membrana de la entrada de las células virales al mediar estas configuraciones de picos intermedios, ejecutaron miles de simulaciones utilizando un modelo basado en la estructura total del átomo. Tales modelos permiten predecir la trayectoria de los átomos a lo largo del tiempo, dadas las fuerzas estáticas, es decir, cómo los átomos vecinos afectan el movimiento de otros.

Las simulaciones revelaron que los glucanos forman una «jaula» que atrapa la «cabeza» de la subunidad S2, lo que hace que se detenga de forma intermedia entre el momento en que se separa de la subunidad S1 y cuando las membranas viral y celular se fusionan. Cuando los glucanos no estaban presentes, la subunidad S2 pasó mucho menos tiempo en esta conformación.

Las simulaciones también indican que fijar el encabezado S2 en una posición específica ayuda a la subunidad S2 a reclutar un huésped humano. células Y se fusionan con sus membranas, permitiendo que las proteínas cortas llamadas péptidos de fusión se estiren del virus. De hecho, la glicosilación de S2 aumentó significativamente la probabilidad de que el péptido de fusión se extendiera a la membrana de la célula huésped, mientras que en ausencia de glucanos había solo una posibilidad marginal de que esto ocurriera.

“Nuestras simulaciones indican que los glucanos pueden causar pausas durante Proteína de pico transición. Esto brinda una oportunidad crítica para capturar péptidos de fusión. La célula huésped, concluye el coautor Paul C. Whitford, profesor asociado en el Centro de Biofísica Teórica y el Departamento de Física de la Northeastern University, Boston, EE. UU. En ausencia de glucanos, es probable que la partícula viral no entre en el hospedador. Nuestro estudio revela cómo los polisacáridos pueden controlar la infección y proporciona una base para la investigación experimental de los factores que influyen en la dinámica de este patógeno letal y diseminado. »