Berry Andemariam, MD: Hablemos de direcciones futuras, considerando las necesidades insatisfechas en el manejo terapéutico de la enfermedad de células falciformes. Elena, hay docenas de ensayos clínicos en curso en diferentes etapas de la progresión de la enfermedad de células falciformes. Este es un momento emocionante, con muchos caminos, objetivos y mecanismos de acción nuevos en los que apenas estamos comenzando a pensar. Es muy emocionante, incluida una potencial terapia génica. Mientras considera los ensayos clínicos en curso y los nuevos agentes que pueden estar listos para ser recetados en el futuro cercano, me gustaría preguntarle dos cosas. En términos de datos de ensayos clínicos, ¿qué importancia tiene la longevidad de los datos al considerar tratamientos nuevos y emergentes? ¿Qué criterios de valoración de los ensayos clínicos cree que son los más importantes para investigar?
Dra. Elna Saah: Cuando observa los factores modificadores de la enfermedad, la longevidad de los datos varía bastante y los puntos finales importantes también serán diferentes. Los agentes modificadores de la enfermedad no son curativos. Estamos pateando la lata en el camino. No solo estamos tratando de aumentar la longevidad de los pacientes, sino que también estamos tratando de mejorar la longevidad de sus órganos terminales. Adición de puntos finales [can help] Valoración de daños en órganos terminales: riñones, microalbuminuria, corazón, hipertensión pulmonar, neuralgia. La FDA ha realizado trabajos de investigación en los últimos dos años que analizan los puntos finales clínicos para los ensayos, así como los biomarcadores que validan esos puntos. Tienen que integrar la longevidad de los datos. Hemos visto esto con los estudios de voxelotor, donde el punto final ya no es la cantidad de COV. [vaso-occlusive crises] o dolor El estudio de hidroxiurea BABY HUG también mostró que estábamos investigando la función del bazo y el impacto de la validación modificadora de la enfermedad. En los estudios de voxelotor, observaron la hemoglobina elevada como punto final. Más allá de eso, cuando los pacientes se sienten mejor, obtienes hemoglobina [level], no está procesando un número mientras observa a un paciente. ¿Hay miembros a los que podamos hacer un seguimiento como lo hicieron en el estudio de hidroxiurea BABY HUG? ¿Estamos mirando la función renal? … ¿Nos fijamos en las señales de comercio? ¿Miramos el oxígeno? ¿Cómo integramos estos otros biomarcadores? ¿Los seguimos?
Parte de lo que incluyen los estudios, exigidos por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) porque la mayoría se rastrea rápidamente para su aprobación, es una gran cantidad de evidencia fáctica y seguimiento a largo plazo. En algunos de estos pacientes se necesitan 5, 6, 7 años para monitorear la función de sus órganos y ver si hay alguna diferencia. Si hubiera alguna protección, no podríamos hacerlo porque no es un estudio aleatorizado. La longevidad es importante. ¿Cuánto tiempo podemos seguir a estos pacientes e informar la función de sus órganos a lo largo del tiempo? ¿Cinco años, diez años, décadas? Una vez que agregamos el grupo, ¿hace eso alguna diferencia?
Cuando se trata de terapias curativas, tuvimos un informe reciente en febrero pasado de neoplasias malignas secundarias en pacientes tratados con terapia génica con enfermedad de células falciformes pero no con talasemia. ¿Cuánto tiempo requiere la FDA para seguir? Creo que tiene 13 años… 10 a 13 años tiene sentido porque es un tratamiento oncológico para tumores sólidos con malignidades secundarias, sabemos que tienes los que pasan dentro de los primeros cinco años y otros que tienden a ser un poco más tarde. Los factores acumulados aparecerán a la edad de 10 años.
No será posible declarar la victoria hasta que haya seguido a estos pacientes durante mucho tiempo. Si le haces terapia génica a un paciente de 5 años, lo seguirás durante 10 años, hasta que tenga 15. Además, desde el principio, estamos realizando estudios biológicos para comprender la tendencia de las personas con enfermedad de células falciformes. ¿Ha aumentado el riesgo de malignidad? ¿Son de importancia la reproducción clonal hematopoyética? ¿Cuántos de estos clones son transeúntes? ¿Cuanto? Si agrego quimioterapia, ¿eso aumenta la tasa de conversión? Además de todo esto, necesitamos datos a largo plazo de 5 a 15 años para analizar mejor los riesgos.
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