Estudio de cristales puede resolver el misterio del ADN

HOUSTON – (9 de mayo de 2022) – Cuando las células se reproducen, los mecanismos internos que transcriben el ADN lo hacen bien casi siempre. Los biólogos de la Universidad de Rice han descubierto detalles minuciosos que ayudan a comprender cómo puede salir mal el proceso.

Su estudio de las enzimas reveló la presencia de un ion metálico central importante para replicación del ADN También parece estar involucrado en mala integraciónarreglo incorrecto de nucleótidos en nuevas hebras.

Mencioné la nota en Comunicaciones de la naturaleza Podría ayudar a encontrar tratamientos para las mutaciones genéticas y las enfermedades que causan, incluido el cáncer.

biólogo estructural del arroz yang zhaoel estudiante de posgrado Caleb Chang y la estudiante de posgrado Kristi Lee Low usaron cristalografía de resolución temporal para analizar enzimas flexibles llamadas polimerasa Porque se dobla y retuerce para volver a ensamblar rápidamente hebras enteras de ADN de un grupo de C, G, A y T. nucleótidos.

Todas las proteínas involucradas en la transcripción del ADN dependen de los iones metálicos, ya sea Mg o Mn, para catalizar la transferencia de nucleótidos a sus posiciones apropiadas a lo largo de la hebra, pero si hay dos o tres iones involucrados ha sido un tema de debate durante mucho tiempo.

El equipo de Rice parece haberse decidido por esto al estudiar una polimerasa conocida como etaun síntesis translesión Una enzima que protege contra las lesiones causadas por los rayos ultravioleta. Según los investigadores, quienes tienen mutaciones en el gen poly-eta tienen una predisposición a desarrollar piel pigmentada seca y melanoma.

Los polímeros típicos se asemejan a la forma de una mano derecha, dijo Gao, y piensa en ella en términos de una mano real: “Tienen un dominio palmar que contiene el sitio activo, un dominio de dedo que se cierra para interactuar con el nuevo par de bases, y un dominio de pulgar que se une al cebador/plantilla de ADN”, dijo.

Pero hasta ahora, los científicos solo pueden adivinar algunos de los detalles del mecanismo bien oculto por el cual los polímeros realizan su función y, a veces, fallan. Mas o menos Cristalografía que se resolvió con el tiempo Utilizado en el laboratorio de Zhao, permitió a los investigadores analizar la cristalinidad de las proteínas en 34 etapas intermedias para determinar las ubicaciones de sus átomos antes, durante y después de la síntesis de ADN.

dijo Zhao, profesor asistente de ciencias biológicas que se unió a Rice como Investigador del CPRIT en 2019. «Nunca supimos cómo los átomos se movían juntos porque faltaba información espacial. La inmovilización de proteínas y un pequeño sustrato molecular nos permite capturar esta interacción catalítica por primera vez».

El estudio condujo a su teoría de que el primero de los tres átomos de metal en eta apoya la unión de nucleótidos, y el segundo es la clave para preservar los nucleótidos y cebador en el buen camino anclando la unión de los nucleótidos a granel al material de partida en la mitad existente de la nueva hebra (también conocida como sustrato). Los cebadores son hebras cortas de ADN que marcan dónde los polímeros comienzan a encadenar nuevos nucleótidos.

«Solo cuando los dos primeros iones metálicos se filtran, el tercero puede entrar y llevar la reacción a casa», dijo Zhang, y señaló que el proceso puede ser universal entre los polímeros.

Los investigadores también notaron que la polieta tiene un motivo que la hace susceptible a la desalineación de los cebadores, lo que conduce a una mayor probabilidad de desalineación.

«En primer lugar, tiene que ver con un mecanismo básico de la vida», dijo Zhao. El ADN debe copiarse con precisión y los errores pueden conducir a enfermedades humanas. Las personas que estudian estas enzimas saben que para la síntesis de ADN siempre hacen mucho, mucho mejor de lo que deberían porque tienen una cantidad muy limitada de energía disponible para elegir el par de bases correcto».

Para Gao, el verdadero objetivo es demostrar la capacidad de la cristalografía de resolución temporal para observar un proceso catalítico completo con detalles atómicos.

«Esto nos permite ver exactamente lo que sucede en el proceso de estimulación dinámica con el tiempo», dijo.

La investigación fue apoyada por el Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (RR190046) y la Fundación Welch (C-2033-20200401) y una beca predoctoral del Programa de Biofísica Molecular en el área de Houston (subvención NIH T32 GM008280).

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Lea el estudio sobre https://www.nature.com/articles/s41467-022-30005-3.

Este comunicado de prensa se puede encontrar en línea en https://news.rice.edu/news/2022/crystal-study-may-resolve-dna-mystery.

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The Rice Factory profundiza en los secretos del ADN: https://news.rice.edu/news/2021/rice-lab-dives-deep-dnas-secrets

Laboratorio Yang Zhao: http://yanggaolab.blogs.rice.edu

Departamento de Biociencias del Arroz: https://biociencias.rice.edu

Escuela Wyss de Ciencias Naturales: https://cienciasnaturales.rice.edu

video:

https://youtu.be/fEeRze9qXWE

Biólogos de la Universidad de Rice han descubierto detalles que podrían ayudar a comprender cómo se replica el ADN con una precisión tan increíble. Como se muestra en el modelo, cuando el sustrato incorrecto, dGTP, ingresa a la enzima con el primer ion metálico, el cebador se voltea y se mezcla con su objetivo, un átomo de fosfato en el sustrato de dGTP. En este caso, el sustrato dGTP incorrecto y la plantilla dT forman una forma anormal llamada par de bases oscilatorias. A continuación, el segundo ion metálico tira del cebador en línea con su objetivo. Cuando el cebador comienza a alinearse, el tercer ion metálico se une cerca de dos átomos de oxígeno en la región de fosfato del sustrato dGTP. Luego, el tercer ion metálico intercepta estos dos oxígenos, rompiendo este enlace y al mismo tiempo formando un enlace entre la imprimación y el sustrato incorrecto. (Crédito: Caleb Chang/Universidad Rice)

Imágenes para descargar:

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La estructura de polyeta, una enzima que ayuda a dirigir la replicación del ADN. Un estudio de cristalografía de la enzima en la Universidad de Rice reveló la importancia de un tercer ion metálico que ayuda a estabilizar el proceso, asegurando la precisión. (Crédito: Laboratorio Yang Zhao/Universidad Rice)

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Una serie de cristales microscópicos como el que se usó anteriormente para congelar la estructura de una enzima activa ayudó a los científicos de la Universidad de Rice a descubrir la maquinaria de la polimerasa que ayuda a dirigir la replicación del ADN. (Crédito: Laboratorio Yang Zhao/Universidad Rice)

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El estudiante graduado de la Universidad de Rice, Caleb Chang, realizó experimentos de cristalografía de resolución temporal para determinar el mecanismo de la polimerasa, ya que ayuda en la replicación del ADN. (Fuente: Cortesía de Yang Zhao Lab/Universidad Rice)

Ubicada en un campus arbolado de 300 acres en Houston, la Universidad de Rice ha sido clasificada constantemente entre las 20 mejores universidades del país por US News & World Report. Rice tiene universidades muy respetadas en arquitectura, negocios, estudios continuos, ingeniería, humanidades, música, ciencias naturales y ciencias sociales y es el hogar del Instituto Baker para Políticas Públicas. Con 4052 estudiantes universitarios y 3484 estudiantes de posgrado, la proporción de estudiantes universitarios y profesores de Rice es de poco menos de 6 a 1. El sistema de universidades residenciales construye comunidades muy unidas y amistades para toda la vida, y esa es solo una de las razones por las que Rice ocupa el primer lugar en muchas de sus interacciones. /La segregación ocupa el puesto número 1 en calidad de vida según la revista Princeton. Rice también está clasificado como el mejor valor entre las universidades privadas por Kiplinger Personal Finance.