La proteína mTOR juega un papel clave en el crecimiento, la reproducción y la supervivencia celular. Su actividad varía en función de la disponibilidad de nutrientes y de algunos factores de crecimiento, incluidas las hormonas. Esta proteína se ha implicado en muchas enfermedades, incluido el cáncer, ya que su actividad aumenta con frecuencia. Para comprender mejor su legislación, un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE), en colaboración con investigadores de la Universidad Martin Luther (MLU) Halle-Wittenberg en Alemania, y el recientemente inaugurado Dubucht Imaging Center (UNIGE-UNIL-EPFL), ha determinó la estructura del complejo SEA – Un grupo interconectado de proteínas – responsable de controlar mTOR. El descubrimiento de esta estructura permite una mejor comprensión de cómo las células perciben los niveles de nutrientes para regular su crecimiento. Este trabajo se puede leer en la revista templar la naturaleza.
Desde la levadura hasta los humanos, la proteína mTOR (el objetivo de la rapamicina en los mamíferos) es el controlador central del crecimiento celular. Esta proteína responde a diversas señales en el entorno celular, como nutrientes y hormonas, y regula muchas funciones celulares esenciales, como la síntesis de proteínas y lípidos, la producción de energía por parte de las mitocondrias y la regulación de la estructura celular. Las interrupciones en la actividad de mTOR son la causa de muchas enfermedades, incluidas la diabetes, la obesidad, la epilepsia y varios tipos de cáncer.
Dos trabajos opuestos en el mismo complejo.
El laboratorio de Robbie Loewith, Profesor del Departamento de Biología Molecular y Celular de la Facultad de Ciencias UNIGE y Director del Centro Nacional para la Competencia en Investigación en Biología Química, está interesado en la regulación de mTOR, particularmente en el complejo SEA, el sensor directo de nutrientes que controla la actividad mTOR. El complejo SEA consta de ocho proteínas. Una parte del complejo SEA (SEACIT) está involucrada en la inhibición de la actividad de mTOR, mientras que la otra parte (SEACAT) está involucrada en su activación.
En ausencia de nutrientes, la proteína mTOR es bloqueada por el subcomplejo SEACIT y, por lo tanto, se inhibe el crecimiento celular. Por el contrario, en presencia de nutrientes, se cree que el subcomplejo SEACAT inhibe el subcomplejo SEACIT, que ya no puede inhibir la proteína mTOR. La CCU puede entonces ejercer su papel activador en el crecimiento celular, por ejemplo, estimulando la producción de proteínas y lípidos. Aún no se comprende cómo SEACAT regula a SEACIT.
Definir la estructura para entender la función.
Para determinar las interacciones entre las proteínas del complejo SEA, y así comprender mejor su funcionamiento, los investigadores se propusieron determinar la estructura de este complejo. Después de separar bioquímicamente el complejo SEA de todos los demás componentes de la célula, los científicos utilizaron las técnicas de imagen UNIGE, UNIL y EPFL del Centro Dubuchette para obtener su estructura molecular mediante microscopía electrónica de barrido (crio-EM).
Lucas Tavor, investigador del departamento, explica: «Al congelar muestras muy rápidamente a una temperatura de -180 °C, la crio-EM permite obtener la estructura de las proteínas en su estado original, es decir, en sus tres funciones funcionales. forma dimensional. Biología Molecular y Celular y primer autor del estudio.
SEACAT es necesario pero no suficiente
A continuación, se ensayaron en el laboratorio las actividades bioquímicas de los diversos componentes del complejo. A pesar de que el complejo SEACAT se encuentra en una forma activa (como en presencia de nutrientes), los investigadores señalan que el subcomplejo SEACIT todavía está activo y es capaz de bloquear mTOR. “Este resultado es muy inesperado ya que SEACAT se ha descrito durante mucho tiempo como el inhibidor directo de SEACIT. Por lo tanto, esperábamos que SEACIT estuviera inactivo en presencia de SEACAT activo. Nuestros resultados demuestran que SEACAT actúa más como un andamio para el reclutamiento de otras proteínas reguladoras y que, por tanto, su presencia es necesaria pero no suficiente para la inhibición de SEACIT», explica Robbie Lueth, autor final del estudio.
La obtención de la estructura del complejo SEA permitió resaltar los eslabones perdidos en la secuencia reguladora de mTOR. «Por supuesto, ahora necesitamos identificar a los socios desconocidos que se unen a este complejo. Estos nuevos agentes podrían resultar objetivos terapéuticos para los tumores en los que se exacerba la actividad de mTOR».
Fuente de la historia:
Materiales Introducción de Universidad de Ginebra. Nota: El contenido puede modificarse según el estilo y la extensión.
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